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溶瘤病毒药物行业研究报告

三泽研究院

2023-06-28

从整个行业市场空间来看，溶瘤病毒药物治疗是属于基因治疗中的一个领域，不论是世界亦或者是中国，在之后五年中基因治疗都将保持着一个超高速增长态势。而处于细分领域的溶瘤病毒药物也或将随着技术的不断突破呈现出一个良好的增长态势。

一、溶瘤病毒药物行业概况

1.1 溶瘤病毒相关介绍

溶瘤病毒（oncolytic virus，OVs）是一种新型肿瘤免疫疗法，通过不同的调控机制在肿瘤细胞内复制、裂解肿瘤细胞，而不影响正常细胞生长。目前，OVs可分为腺病（adenovirus，AD）、痘病毒、疱疹病毒、呼肠孤病毒和柯萨奇病毒等；给药方法有瘤内注射、静脉输送、胸腹腔和膀胱内注射、细胞载体四种。OVs技术代次：第一代，仅具有肿瘤特异性，如H101、Reolysin和Telomelysin；第二代，具有肿瘤特异性，含有1个功能性外源基因的表达，如T-VEC、JX-594和H102；第三代，具有肿瘤特异性、免疫调节与免疫治疗功能，多于1个功能性外源基因的表达，外源基因功能相互协调，如GO701和GV802。

截至目前，全球获批上市的溶瘤病毒药物有4个，分别为2004年在拉脱维亚获批的ＲIGVIＲ，主要针对黑色素瘤；2005年由原国家食品药品监督管理总局批准上市的H101，主要针对鼻咽癌；2015年由美国FDA批准上市的T-VEC，主要针对转移性黑色素瘤以及2021年由日本厚生劳动省宣布授予Teserpaturev (G47Δ，Delytact)许可，在一定的条件及时限内，允许被应用于治疗恶性胶质瘤患者。然而这些溶瘤病毒药物单一疗法效果不尽如人意，近年来，国内外研究者逐步拓宽思路，将溶瘤病毒与其他抗肿瘤药物联合，目前已有多项临床试验取得不错的效果。目前溶瘤病毒临床研究联合疗法类型主要有放疗、化疗、小分子抑制剂、靶向药、免疫细胞等。

1.2 溶瘤病毒的发展历程

20世纪早期，不断存在病毒感染的肿瘤患者出现病情缓解或痊愈的案例，这引起了研究人员的好奇，随后便诞生了溶瘤病毒的概念及相关研究。

20世纪中后期，研究人员开始使用免疫接种或病毒感染的方式，进行癌症肿瘤治疗并取得一定成效。但由于当时技术有限，临床主要都是采用天然弱病毒株（水痘病毒、麻疹病毒等），这类毒株对肿瘤细胞杀伤能力有限，容易激活宿主免疫系统被清理，还易引发相关的并发症，研究人员难以有效控制病毒病原性。而当时，化疗和放疗又显示出了颠覆性的疗效，使得溶瘤治疗被忽视，研究跌入低估。

20世纪晚期，随着病毒学和基因工程技术的不断发展，研究人员能够对病毒基因进行改造，这大大提高了溶瘤病毒在肿瘤治疗方面的效果、特异性和安全性。之后，溶瘤病毒就开启了肿瘤治疗的新纪元。

进入21世纪，截至目前全球已有至少四款溶瘤病毒疗法获批上市，分别为rigvir（ECHO-7病毒）、安柯瑞（重组人5型腺病毒）、T-Vec（单纯疱疹病毒）、G47Δ，Delytact（转基因疱疹病毒）。近年来，随着医疗水平的提升及技术的成熟，OVs越来越频繁地应用于抗肿瘤治疗，为广大恶性肿瘤患者带来希望。

抗肿瘤疗法中，目前最常用的2种OVs是重组人5型腺病毒（安柯瑞，H101）与T-VEC。H101是一种经基因改造的溶瘤腺病毒，于2005年被中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于联合化疗治疗鼻咽癌，是世界上最早的一款OV。T-VEC是第二代单纯疱疹病毒Ⅰ型，于2015年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗不能手术的黑色素瘤，随后于2016年在欧洲获得批准。OVs疗法的肿瘤特异性通常依赖于在癌细胞中有缺陷的IFN反应；而过度刺激IFN，可使OVs被免疫系统更快地清除，限制了直接的溶瘤。Meta分析表明，与传统疗法相比，OVs联合疗法具有较高的客观缓解率（ORR）。在2017年所有临床试验中，有78项是OVs用于多种恶性实体瘤中的干预试验，这表明OVs具有较好的抗肿瘤研究前景。

1.3 溶瘤病毒的分类

溶瘤病毒有很多种，目前研究较多的有腺病毒（Adenovirus）（如ONYX-015）、单纯疱疹病毒-1（HSV-1）（如HSV-1716和G207等）、牛痘病毒（Vaccinia virus）、新城疫病毒（NDV）（如NDV-HUJ等）、麻疹病毒（Measles virus）（如MV-Edm等）、呼肠孤病毒（Reovirus）、塞内加谷病毒（NTX-010）、脊髓灰质炎病毒（Poliovirus）、流感病毒、EB病毒、自主微小病毒（PV）（如H-1PV等）、水泡口炎病毒（VSV）、柯萨奇病毒A21（CVA21）、逆转录病毒（Retrovirus）等。其中以腺病毒（Adenovirus）和单纯疱疹病毒-1（HSV-1）研究最为广泛。

图2：进入临床的溶瘤病毒比较

天然溶瘤病毒

有些病毒具有天然的肿瘤细胞趋向性，在肿瘤细胞中的复制比在正常细胞中更快。主要因为：1、肿瘤细胞生长旺盛，病毒更适合在生长旺盛的细胞中进行复制；2、肿瘤细胞防御机制缺陷，干扰素的产生及作用受到限制使得病毒能够顺利复制。

呼肠孤病毒（Reovirus）

呼肠孤病毒是野生型溶瘤病毒，广泛存在于人类呼吸道和消化道中，绝大多数人在感染病毒后无症状，少数人感染后可引起胃肠道、上呼吸道疾病，检测发现几乎所有成年人体内均存在有该病毒的抗体。虽然，目前对呼肠孤病毒选择性感染并破坏肿瘤细胞的分子机制未完全清楚，但普遍认为Ras信号通路的活化在该病毒介导的选择性溶瘤作用中发挥关键作用。

天然柯萨奇病毒A21（Cavatakievirus A21，CVA21）

柯萨奇病毒A21（CVA21）（Cavatrack）是一种天然存在的能够导致感冒的RNA病毒，它能够靶向作用于在包括黑色素瘤在内的多种肿瘤中表达上调的细胞表面细胞间粘附分子（ICAM）-1。在早期研究中，CVA21显示出的强大的溶瘤活性，并能够使肿瘤细胞裂解诱导次级全身性宿主引发的抗肿瘤免疫应答。

新城疫病毒（Newcastle disease virus，NDV）

NDV是一种有包膜的单股负链RNA病毒，属禽类的副黏性病毒科，是禽类的主要致病原之一，对人类的致病性弱。NDV具有天然的嗜瘤特性，可在肿瘤细胞中选择性复制。NDV复制时，单链RNA复制形成双链RNA，同时诱导细胞中蛋白激酶PKR的高表达，并激活干扰素信号通路，引起抗病毒反应。而大多数肿瘤细胞的干扰素信号系统存在缺陷，蛋白激酶会延迟表达，病毒便可逃避干扰素信号系统的监控，而能大量复制。

腺病毒（Adenovirus）

腺病毒是一种无包膜的双链DNA病毒，DNA的编码区含有6个早期转录单位、2个延迟转录单位和1个晚期转录单位。已陆续发现了100余个血清型，其中人腺病毒有49种血清型，分为A、B、C、D、E和F六个亚群。其中C亚群中的2型和5型在溶瘤腺病毒的发展研究中应用最为广泛。腺病毒的优点有：几乎能感染所有类型的细胞，能在宿主细胞中有效进行增殖；病毒基因组不整合到宿主细胞染色体中，无插入致突变性；滴度高，易于制备和纯化等。但腺病毒作为溶瘤病毒，还存在一些缺点：如自身免疫原性强、特异性差和静脉注射易在肝脏富集等，因此需要对其进行进一步改造。

脊髓灰质炎病毒（Poliovirus）

脊髓灰质炎就是小儿麻痹症，主要由脊髓灰质炎病毒侵犯中枢神经系统中的运动神经细胞导致。其优点是喜欢感染中枢神经系统，但是脊髓灰质炎病毒对人体正常细胞具有强烈的攻击性，不能直接给患者用的。首先去掉了脊髓灰质炎病毒中最关键的控制病毒复制的基因，这样病毒就失活了，安全性得到保障。其次，往这个安全的病毒里面转入了一个“鼻病毒”的基因元件。“鼻病毒”是造成一般感冒的最常见病毒，危险性小，它的这个元件有个最大的特点就是在癌细胞里面活性很高，正常细胞活性很低。所以引入失活的脊髓灰质炎病毒中后，就做出了一个不影响正常细胞，只喜欢在癌细胞里繁殖，并杀死肿瘤细胞的“杂交溶瘤病毒”。

单纯疱疹病毒-1（Herpes simplex virus-1，HSV-1）

HSV是一种有包膜的、嗜神经性的双链DNA病毒，分为1型和2型。其中1型基因组较为庞大，功能已知，能插入较大的基因片段，同时复制能力较强，是基因工程中常用的一种病毒。人们利用基因工程手段对HSV-1进行改造，获得了很多突变体。

麻疹病毒（Measles virus，MV）

MV对前列腺癌、间皮瘤及卵巢癌等多种肿瘤细胞株具有杀伤活性。未改造过的MV疫苗株治疗皮肤T细胞淋巴瘤，5例患者总共进行了16次瘤内注射，治疗耐受性好，且检测到MV进入肿瘤细胞并诱导细胞形成合胞体，其中1例患者在治疗后肿瘤病灶完全消失。

牛痘病毒（Vaccinia virus，VV）

2011年，加拿大BREITBACH等利用溶瘤牛痘病毒JX-594对23名已发生转移的结直肠癌、皮肤癌、卵巢癌以及肺癌的患者进行了试验，患者分别接受了5种不同剂量水平的JX-594病毒单剂静脉内注射治疗，87%的病人接受的是最高剂量水平的治疗，注射的肿瘤靶向病毒成功地跟随肿瘤细胞到达全身并进行了复制，成功阻止了肿瘤的继续生长，并且没有干扰正常组织；其余接受低剂量治疗的患者病情也趋于稳定，仅出现轻微的副作用。

目前，临床上常用的溶瘤病毒种类包括DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒以腺病毒、单纯疱疹病毒以及牛痘病毒等为代表，RNA病毒以呼肠弧病毒、麻疹病毒和弹状病毒等为代表。其中，以腺病毒、疱疹病毒、牛痘病毒以及麻疹病毒等最为常用。

表1：溶瘤病毒药物列举

溶瘤病毒药物列举
病毒种类	产品名称	给药途径	临床阶段	临床适应症
腺病毒	Onyx-15	瘤内	2	头颈癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肝癌等
	安柯瑞H101	瘤内	在国内上市	鼻咽癌、肝癌、胰腺癌、恶性胸腹腔积液和宫颈癌等
	DNX-2401	瘤内	2	卵巢癌和神经胶质癌
	VCN-01	瘤内	2	胰腺癌
	Colo-Ad1	瘤内	2	结肠癌、肾癌、间皮瘤、乳腺癌、前列腺癌等
	ProstAtak	瘤内	2	胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌
	Oncos-102	瘤内	2	实体瘤
	CG0070	瘤内	3	膀胱癌
痘病毒	Pexa-Vec	静脉、瘤内	已上市	黑色素瘤、肝癌、结直肠癌、乳腺癌
	GL-ONC1	静脉、瘤内、腹腔注射	2	肺癌、头颈癌、间皮瘤
疱疹病毒	T-VEC	瘤内	获FDA与欧盟批准上市	黑色素瘤、头颈癌、间皮瘤
	G207	瘤内	2	神经母细胞瘤
	HF10	瘤内	2	乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌B
	SEPREHVIR	瘤内	3	肺癌、间皮瘤、神经母细胞瘤胶质母细胞瘤
	OrienX010	瘤内	2	神经母细胞瘤
呼吸孤病毒	Reolysin	静脉、瘤内、腹腔注射	3	胶质瘤、肉瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌
柯萨奇病毒	Cavatak	静脉、瘤内	2	黑色素瘤、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌等

资料来源：公开资料整理、三泽创投研究院

1.4 溶瘤病毒的抗肿瘤机制

溶瘤病毒选择性感染肿瘤细胞，在肿瘤细胞内进行自我复制来破坏肿瘤细胞。溶瘤病毒进入肿瘤细胞的机制主要有：肿瘤细胞特异表达的抗原，使得病毒和肿瘤细胞结合；有些病毒通过内吞作用进入肿瘤细胞；还有些病毒优先进入肿瘤细胞依靠的受体并不清楚。

溶瘤病毒在进入细胞之后，通过释放病原体相关分子(PAMP)、肿瘤相关抗原(TAA)、炎性因子、趋化因子等物质，激活机体免疫系统，直接或间接杀伤肿瘤细胞，将冷肿瘤转变为热肿瘤。OVs感染肿瘤细胞后，突破细胞防御机制，复制、繁殖、裂解肿瘤细胞，释放大量子代病毒攻击邻近肿瘤细胞，再次复制、裂解细胞。若肿瘤细胞全部裂解，病毒因自身缺陷无法复制，被免疫系统清除。溶瘤病毒抗肿瘤机制主要表现在以下几个方面。

① 直接感染裂解肿瘤细胞而不感染正常细胞，病毒在进入肿瘤细胞后，大量复制造成肿瘤细胞的裂解，直接杀伤肿瘤细胞，同时在肿瘤组织内产生空间，增加免疫细胞的浸润和增殖。

② 释放肿瘤抗原刺激机体免疫应答，肿瘤细胞裂解后释放危险相关分子(DAMPs)、PAMP和TAA募集抗原提呈细胞(APC)，APC将TAA呈递给杀伤性T细胞，产生免疫应答。同时激活NF-KB信号通路，诱导肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)因子表达，产生炎性微环境，促进免疫细胞成熟和激活，增强抗肿瘤作用。

③ 调节肿瘤微环境逆转免疫抑制微环境，溶瘤病毒感染肿瘤细胞，可活化树突状细胞(DC)细胞表面的模式识别受体(PRR)，逆转免疫抑制状态的DC细胞，促进DC细胞对肿瘤细胞的识别，上调CXCL1和CXCL5等趋化因子的表达，诱导中性粒细胞浸润，逆转肿瘤部位免疫抑制微环境，增强抗肿瘤效应。

④ 转基因改造使表达免疫调节因子并增加肿瘤部位免疫细胞的浸润和增殖，基因改造后的溶瘤病毒在进入肿瘤细胞后，进一步表达炎性因子或对免疫细胞直接作用，激活机体免疫系统，杀伤残留的肿瘤细胞。例如，溶瘤病毒JX-594，表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)免疫调节基因，调节机体免疫机能。

⑤ 转基因改造使表达趋化因子并增加免疫细胞归巢和浸润，基因改造后的溶瘤病毒在进入肿瘤细胞后，进一步表达趋化因子等，使肿瘤部位免疫细胞归巢，增强抗肿瘤作用。例如，由HSV-1菌株衍生而来的对恶性胶质瘤溶瘤作用更强的溶瘤病毒G47△-IL-12，就是在G47△的基础上插入白细胞介素12(IL-12)基因，IL-12可明显促进自然杀伤细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的杀伤作用，进一步抑制肿瘤生长。

⑥ 破坏肿瘤相关血管，由于肿瘤的生长依赖肿瘤血管提供营养物质，因此，破坏肿瘤相关血管能够有效地抑制肿瘤的生长。研究表明，水泡性口炎病毒(VSV)可以在体内直接感染并破坏肿瘤血管，而对正常血管没有影响。VSV在肿瘤组织中扩散并进行复制，启动机体内由嗜中性粒细胞介导的炎症反应，从而导致肿瘤血管内微血栓的形成。肿瘤血管内的微血栓影响血管向肿瘤组织提供营养物质，最终导致肿瘤细胞缺少营养死亡。

1.5 创新—溶瘤细菌

YB1——全球首创的溶瘤细菌载体

溶瘤细菌YB1是港药溶瘤生物制药有限公司率先研发的一种经改造的沙门氏菌，作为溶瘤细菌载体可用来开发肿瘤靶向创新药物。YB1亦是目前全球首创的溶瘤细菌载体，在具有相当潜力的肿瘤免疫治疗领域。

尽管溶瘤细菌YB1在行业市场看起来颇有“横空出世”的意味，但其研发实际上也经历了多年的技术沉淀。2011年，公司研发团队在研究中首次实现沙门氏菌Lambda-RED高效编程技术，建立了沙门氏菌合成生物学改造基础。经过逾10年的开发周期，港药溶瘤生物制药的核心研发团队成功发明了一种经过基因编程、具备溶瘤作用的菌株鼠伤寒沙门氏菌，并将其命名为YB1。溶瘤细菌YB1也是目前第一个采用合成生物学技术为治疗肿瘤而专门设计的菌株，其除却溶瘤特性外还拥有强大的药物携带能力。

公司研究表明，溶瘤细菌YB1作为载体，可以高效递呈携带包括抗体，mRNA，蛋白药物，溶瘤病毒等“武器”，能够化身“生物导弹”精准靶向肿瘤中心的低氧区域，并在肿瘤内部实现大量复制扩增，大大提高YB1载体在实体瘤靶点位置的浓度。YB1到达肿瘤内部后释放多种治疗性“弹头”药物，可抑制肿瘤的生长并造成肿瘤溶解，同时能够消除肿瘤的转移，具有极大的临床应用潜力。

应用肿瘤低氧特异靶向技术保障安全性与有效性

作为溶瘤细菌，YB1技术研发与应用过程中最大的难点在于如何保证其安全性及如何实现靶向性。因为实现靶向性也就能最大程度地提高安全性，而YB1就是应用了全球首创的肿瘤低氧特异靶向技术来实现其靶向性、安全性乃至有效性的。

实体肿瘤微环境的特点是YB1应用低氧特异靶向技术的原理基础：肿瘤的中心都有一个低氧的区域，氧气浓度低于0.5%，明显区别于氧气浓度在1-5%的正常器官，由于肿瘤的缺氧特征是显而易见的，如果能够以某种方式工程化兼性厌氧沙门氏菌仅在氧含量低于0.5％时存活，则可以达到靶向肿瘤的目的，并且可以避免对正常组织的损害——这便是YB1技术设计的概念原理。

由于沙门氏菌作为溶瘤细菌具有强烈的抑制肿瘤生长的作用，同时对于肿瘤有天然聚集效果，但是对正常组织有损伤，港药溶瘤生物制药便将其通过合成生物学进行改造，改造后的YB1在高氧含量（>0.5%）的情况下会自发裂解死亡，不会伤害正常器官。在低氧的情况（<0.5%）下回迅速自我增殖，并释放携带的抗肿瘤药物，攻击肿瘤，达到肿瘤特异性囤积和攻击作用。

通过氧气调节，YB1实现了精确肿瘤靶向性，在体内氧气含量低于0.5%的环境下，其肿瘤内聚集的能力不会受到影响，可以达到10^9CFU/g组织；但是如果YB1处于氧气含量高于0.5%的环境，比如肝脏等组织中，YB1就会快速实现清零，从而实现极大的肿瘤靶向性和安全性，能够极大地降低对正常器官的损伤。

目前YB1已经完成了一系列的宠物癌症临床试验研究，并取得了非常成功的治疗效果，公司已在宠物狗原发癌症临床治疗上筛选出了非常有效的肿瘤类型和治疗方案，有效率和安全性已经获得充分论证，同时也为YB1的下一步人类临床实验研究提供了强有力的证据及基础。

二、溶瘤病毒药物产业链状况

中国溶瘤病毒药物市场行业上游参与者为原材料、仪器设备提供商，以及CMO/CDMO企业，中游为各类药物研发机构，下游涉及肿瘤医疗服务机构、终端患者。

2.1 产业链上游分析

溶瘤病毒药物研发的上游主要包括原材料、仪器设备提供商以及CMO/CDMO企业。溶瘤病毒药物大多处于临床试验阶段，仅有T-VEC、安柯瑞实现商业化生产。在溶瘤病毒药物研发过程中、原材料，仪器设备等成本不足30%，主要成本来源于临床试验，尤其是Ⅲ期临床开发成本巨大，通常，每个病人平均花费100万元人民币，新药研发对于企业技术实力和资金实力提出了双重考验。

原材料提供商：溶瘤病毒药物研发的原材料提供商主要包括病毒、菌株、细胞与试剂，如Hela（人宫颈癌细胞株）、DNA连接酶、质粒DNA提取剂、常规限制性内切酶、牛血清、抗体等。其中70%左右密度的T25培养瓶装细胞株价格为1000人名币/瓶。200单位的T4 DNA连接酶约150元人民币，一盒250次的质粒DNA制备试剂盒价格约为500元人民币，牛血清500元人民币/ml，其他原材料耗材价格普遍偏低。中国原材料提供商数量众多，具备成熟的研发制备技术与生产工艺，可在原料上实现规模化生产与批量化供应。同时，上游供应商会根据中有企业批次采购量给予优惠价格，溶瘤病毒药物研发机构相对于上游供应商具有较强的议价能力。

仪器设备提供商：仪器设备包括冻存管、细胞培养、测序仪、生物感应器、细胞分离机以及配套风险监控系统等，价格区间1000-50000元人民币，在相关设备80%以上依赖进口，猪妖供货商包括通用电气、赛默飞、美国康宁、奥斯巴林等。仪器设备占单个项目成本比低。未来随着溶瘤病毒药物商业化进程加速，研发企业对实验、生产过程自动化改造的需求扩张，在医学仪器设备的投入将会不断上升。

CMO/CDMO企业：CMO/CDMO企业可以负担研发环节的生产任务，使溶瘤病毒药物研发企业专注于研发环节，进一步提高新药研发效率。在新药研发的不同阶段，CMO/CDMO承担不同等级的生产任务，实验室CMO/CDMO业务集中于药物发现和临床前开发阶段，工厂CMO/CDMO聚焦于临床研究和商业化生产阶段。中国CMO/CDMO行业企业集中程度较低，市场竞争程度高。病毒载体领域的CMO/CDMO企业主要有和元上海、五加和、赛诺生等。

2.2 产业链中游分析

中国溶瘤病毒药物行业中游涉及各类药物研发机构，安进公司研发的T-VEC是首个被全球认可的溶瘤病毒药物。溶瘤病毒药物研发布局范围广，适应症涵盖黑色素瘤、头颈部癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胶质母细胞瘤等恶性肿瘤。

T-VEC：黑色素瘤，T-VEC是安进公司的溶瘤病毒产品，于2015年10月取得美国FDA批准，用于治疗黑色素瘤。2013年开展的Ⅲ期临床试验，共入组437例临床上不可切除的黑色素瘤受试者，临床分期处于Ⅲb-Ⅳ期，2/3受试者接受T-VEC方案，1/3受试者接受GM-CSF方案。结果显示，治疗组完全缓解（肿瘤完全消失）或局部缓解（肿瘤减少50%以上）持续时间在6个月以上的比例为16%，治疗组比对照组中位综合生存率超4.4个月。

Reolysin：头颈部瘤，Oncolytics公司研制的呼肠孤病毒变体。针对肺癌鳞癌患者的临床Ⅱ期实验中，92%患者出现肿瘤体积的缩小，连用Reolysin与化疗的实体瘤反应评级标准评估：联合治疗应答率为31%，较单独化疗（20%）有显著提高。Reolysin联合紫杉醇和卡波铂化疗治疗晚期头颈部瘤病人应答率为42%，单独化疗治疗应答率为3-10%。

CG0070：膀胱癌，Cold Genesys公司研制的基因重组腺病毒变体。治疗效果：针对卡介苗无效的非肌层浸润性膀胱癌的Ⅰ期与Ⅱ期临床实验中，CG0070的完全缓解率单剂量组为23%，多剂量组为64%，显示出较好的安全性和有效性。

ProstAtak：前列腺癌，Adventagene公司研发的腺病毒，用于治疗前列腺癌。Ⅱ期临床试验中，ProstAtak实验组的有效率为71%，对照组的有效率为56%，同时与放疗联合可显著降低前列腺癌症患者的复发率。

Pexa Vec：肝癌，Jennerex生物治疗公司研发的经过基因改造的牛痘病毒。2010年开展的一项针对晚期实体瘤的临床研究，共入组6例受试者（4-21岁），瘤种包括肝癌、神经母细胞瘤、肉瘤等，安全性结果表明，受试者不良反应≤3级，证是在儿科患者群体具有良好的安全性。

DNX-2401：胶质母细胞瘤，DNAtrix公司研发的基因改造腺病毒。一项临床Ⅰ期实验中，对37名恶性胶质瘤患者表现出较高的安全性和有效性，DNX-2401与PD-1的联合用药临床试验正在进行中，获得FDA孤儿药资格和快速通道审批资格。

溶瘤病毒整体而言尚存在技术难点，但其在杀伤肿瘤细胞方面潜力巨大，国际巨头纷纷布局溶瘤病毒的药物研发。尽管溶瘤病毒药物的临床研究进展不断深入，如何提高肿瘤靶向性、选择和优化载体细胞、药物安全性、抗体中和作用以及病毒扩散等技术难点仍待解决。

病毒的扩散

就像大多数生物治疗一样，溶瘤病毒针对小的肿瘤转移灶很有效，但对原发的较大的肿瘤则效果较差，因为其限制了病毒的有效扩散。所以，目前应用于临床的溶瘤病毒治疗也仅作为肿瘤常规治疗方法如手术、放疗、化疗之外的辅助治疗。如何更好地应用于临床，使其发挥更大的作用将是未来的研究方向。在面对不能瘤内注射或肿瘤微转移灶时，仍需深入研究如何提高OV静脉给药的肿瘤靶向性及促进免疫系统的抗肿瘤效应。

2.3 产业链下游分析

溶瘤病毒药物行业下游参与者为肿瘤医疗服务机构以及终端患者，伴随着中国人口老龄化的加深、居民生活环境与生活习惯的改变，中国癌症发病率逐年上涨，导致对于肿瘤治疗的需求迫切，医院肿瘤医疗服务收入快速增长。

癌症作为我国居民死亡的重要原因之一，治疗需求将不断扩大。根据弗若斯特沙利文的数据，中国癌症发病宗数由2015年的395万人增至2019年的440万人，预计2025年将达到511万人。根据《中国卫生健康统计年鉴》，我国近几年居民恶性肿瘤死亡率维持在1.6‰的水平；2019年城市居民死亡疾病构成中，恶性肿瘤死亡率排名第一，占比25.73%；农村居民死亡疾病构成中，恶性肿瘤死亡率排名第二，占比23.27%。

图10：2015-2025E我国癌症发病数

资料来源：弗若斯特沙利文，三泽创投研究院

随着患病人数不断增长，肿瘤医疗服务的需求持续提升。国内肿瘤医疗服务市场规模从2015年的2,314亿元增长到2019年的3,710亿元，CAGR为12.53%。按弗若斯特沙利文的预计，2020-2025年CAGR有望达到11.54%，2025年有望超过7,000亿元规模。

我国肿瘤医院病床使用率居专科医院第一，肿瘤医院病床常年超负荷运转，肿瘤医疗资源供不应求。随着癌症病发宗数的快速增长，我国肿瘤医疗机构的门诊和住院就诊人次呈上升趋势。然而，中国的肿瘤医疗资源供不应求，2019年肿瘤医疗机构的病床使用率达到106.07%，在所有类型专科医院中最高；2011-2019年，肿瘤医院病床使用率均高于100%，病床常年处在超负荷状态，床位数亟待扩充。

按照地域统计，三线及其他城市占中国医院肿瘤医疗服务收入最大比例。三线及其他城市肿瘤医疗服务收入由2015年的1136亿元人民币增长至2019年的2128亿元人民币，年复合增长率为12.5%。预计未来五年，三线及其他城市肿瘤医疗服务收入将继续以13.4%的年复合增长率保持增长，2024年，服务收入将达到3831亿元。现阶段，中国肿瘤医疗服务市场仍存在筛查、治疗渗透率低的问题，存在巨大发展潜力，预计整体肿瘤医疗服务收入未来五年复合增长率为11.9%，2024年，收入规模达6306亿元，整体肿瘤医疗服务市场的增长势必会带来溶瘤病毒药物销量的增长。

三、行业相关政策环境

基因治疗、细胞治疗、溶瘤病毒行业发展迎来良好政策环境。细胞治疗、基因治疗、溶瘤病毒等新技术新疗法正越来越受到市场的关注，首批基因和细胞治疗产品也开始在欧美市场陆续获批。伴随着医改的持续推进，国内也出台了很多相关支持性政策。《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》、《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》、《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（征求意见稿）》、《第一批罕见病目录》等文件的出台，为相关产品的研发和审评奠定了良好基础，也将推动此类技术制品在国内的产业化进程和临床应用。

表5：基因治疗、细胞治疗、溶瘤病毒的相关政策和规范

时间	政策	主要内容
2016.07	《“十三五”国家科技创新规划》	强调干细胞与再生医学作为新兴生物医药技术要有创新突破和应用发展，推动技术转化应用
2016.10	《“健康中国2030”规划纲要》	“干细胞与再生医学”作为重大科技项目被列入计划纲要
2017.01	《“十三五”生物产业发展规划》	培育符合国际规范的基因治疗、细胞治疗、免疫治疗等专业化服务平台
2017.06	《“十三五”卫生与健康科技创新专项规划》	提出加强干细胞和再生医学、免疫治疗、基因治疗、细胞治疗等关键技术研究
2018.06	《第一批罕见病目录》	首次定义和明确罕见病，目录纳入了血友病、白化病等121种疾病
2019.02	《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》	明确生物医学新技术临床研究必须经行政审批
2019.04	《产业结构调整指导目录（2019年本，征求意见稿）》	细胞治疗、基因治疗等首次进入鼓励类目录
2019.06	《人用基因治疗制品总论（公示稿）》	对基因治疗制品生产和质量控制提出了通用性技术要求
2020.07	《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》	对免疫细胞治疗产品的临床试验设计提出建议和指南
2020.08	《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（征求意见稿）》	对溶瘤病毒类药物的临床试验设计提出建议和指南
2020.08	《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》	对干细胞及其衍生细胞治疗产品的临床试验设计提出建议和指南
2020.09	《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》	对基因治疗制品从生产的用原材、生产工艺、质量控制、稳定性研究和包装系统等方面提出药学研究要求
2020.10	《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》	对免疫细胞治疗产品从生产的用原材、生产工艺、质量控制、稳定性研究和包装系统等方面提出药学研究要求

资料来源：卫健委，药监局，国家药典委员会，中泰证券研究所

国内新型疗法紧跟海外步伐，差距缩小。在细胞和基因治疗、溶瘤病毒等新型疗法领域，国内研发紧跟世界潮流，呈蓬勃发展之势。根据The Journal of Gene Medicine数据，我国已经成为细胞和基因治疗临床试验开展数量仅次于美国的地区，占全球临床试验7.8%，在全球市场地位举重若轻。

四、行业竞争格局分析

由于瘤内注射给药途径限制临床使用、适应症受限、市场推广力度不足等原因，销售表现并不理想，2019年，安柯瑞在中国市场上销售量仅有2万支。现阶段中国布局溶瘤病毒药物研发的企业团队超过100家，产品研发进度大多处于临床试验阶段。

相较于国际知名厂商，中国溶瘤病毒药物无论是在资金实力上还是技术成熟度方面均有较大的差距，研发进度落后于欧美国家。中国企业采取“海外引进+自主研发”两种模式布局溶瘤病毒领域业务。

表7：我国部分溶瘤病毒项目临床试验进展情况

药物名称	适应症	公司	开发阶段
特异性溶瘤重组腺病毒注射液	头颈部肿瘤	成都法玛基因科技有限公司	二期
溶瘤性重组腺病毒注射液（H103）	晚期实体瘤	上海三维生物技术有限公司	一期
ADK-TK（腺病毒）	多种实体瘤	深圳天达康基因工程有限公司	三期
E10A（重组人皮抑素腺病毒Ad-rhE）	肿瘤	广州达博生物制品有限公司	三期
EDS01（重组人皮抑素腺病毒，Ad-rhE）	头颈癌	贵州百灵	二期
特异性溶瘤注射液（KH901）	头颈部肿瘤	成都康弘生物科技有限公司	二期/联合全身化疗
T2010，T3011（单纯疱疹病毒）	实体瘤	深圳市亦诺微医药科技有限公司	临床前、T3011在2019年7月获NMPA批准IND
重组人GM-GSF溶瘤Ⅱ型单纯疱疹病毒（OH2）注射液	实体瘤	武汉滨会生物科技股份有限公司	一期
重组人GM-GSF单纯疱疹病毒注射液（OrienX010）	黑色素瘤	北京奥源和力生物技术有限公司	二期
VG161（单纯疱疹病毒）	淋巴瘤、肠癌、肺癌	福诺健生物科技有限公司	IND阶段
ZD55系列（腺病毒）	头颈癌	元宋生物（安科生物占股20%）	IND阶段
T601（牛痘病毒）	晚期恶性消化道实体瘤	天力士子公司天力士创世杰生物制药有限公司（引进）	一期
AN1004（Pelareorep）	晚期/转移性乳腺癌	阿诺医药（引进）	三期/联合紫杉醇
Pexa-Vec（牛痘病毒）	黑色素瘤和肝癌	李氏大药厂（引进）	三期
H103	晚期实体瘤	三维生物科技	临床Ⅰ期
SG600-P53	胃癌等实体瘤晚期	第二军医大学长海医院	临床前期

资料来源：公开资料整理，三泽创投研究院

截至2021年9月22日，目前全球有四款获批上市，公开信息显示，全球已有至少四款溶瘤病毒疗法获批上市，分别为Rigvir、安柯瑞（E1B-55KD，Oncorine）、Imlygic（talimogene laherparepvec，T-Vec），Delytact (Teserpaturev、G47Δ)。而Clinicaltrials数据库显示，正在进行的溶瘤病毒相关临床试验超过100个。据阿斯利康、Boehringer Ingelheim、强生、安进等公司官网，国际巨头纷纷在该领域布局。根据CDE数据可知，国内有超过10家企业涉足溶瘤病毒开发。

Rigvir

Rigvir是由拉脱维亚Latima公司研发的一种遗传修饰的ECHO-7肠道病毒，于2004年在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤。目前该药已在波兰和亚美尼亚等多个国家获批。过去十几年的临床案例证明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，并对胃肠道肿瘤、胰腺癌、胆管癌和恶性肉瘤等多种实体肿瘤有明显疗效。

值得一提的是，2019年11月第二届进博会期间，贵州生诺医药与Latima公司签订了合作开发协议，获得了Rigvir在大中华地区的独家权益。根据协议，双方将共同推进Rigvir在中国的注册申报和探索性应用，并进一步研究溶瘤病毒新的机理和新的适应症，共同开发全球市场。

安柯瑞

安柯瑞是上海三维生物公司的一种重组人5型腺病毒注射液。公开信息显示，安柯瑞是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，其在p53基因缺乏或异常的肿瘤中能特异性复制并产生复制依赖性细胞毒作用，而对正常人体细胞无明显的细胞毒作用。该药最早于2005年在中国获批，可用于治疗头颈部肿瘤、肝癌、胰腺癌、宫颈癌等多种适应症。

Imlygic

Imlygic是安进(Amgen)开发的一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），它可以在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的溶解，从而使肿瘤细胞破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗肿瘤的免疫应答一种。Imlygic已于2015年10在美国获批用于局部治疗术后复发的晚期黑色素瘤，这是首款获得FDA批准上市的溶瘤病毒疗法。

Delytact

2021年6月11日，日本第一三共株式会社宣布其DELYTACT®溶瘤病毒G47∆在日本获批用于恶性胶质细胞瘤的治疗。DELYTACT®是第一个被批准用于治疗恶性胶质瘤或任何原发性脑癌的溶瘤病毒的药物，临床试验效果显著。G47Δ对胃癌有抑制作用，未来有望扩适应症，用于多种癌症治疗。G47Δ与免疫检查点抑制剂联用也是未来发展方向之一。并且G47Δ能够通过动态瘤内免疫调节与CTLA-4抑制协同作用，研究认为与免疫检查点抑制剂联用是G47Δ未来的发展方向之一。

五、行业风险分析

科研投入风险

溶瘤病毒药物研发有高度的技术依赖，生产商为生产出有效的溶瘤病毒药物，需在设备、原料、技术方面大力投入，然而由于科研投入的产出具有较高的不确定性，实验结果难以预测，导致溶瘤病毒生产研发面临极高的科研投入风险。

给药技术制约

给药途径上，溶瘤病毒药物目前主要以瘤内注射（局部给药）为主，而系统性给药（如静脉注射）更有临床应用前景和商业价值，也是未来的发展趋势。但目前溶瘤病毒的系统性给药技术上尚不成熟，临床应用仍需时日。同时，系统性给药可能会出现溶瘤病毒在体内器官局部堆积，难以起效等问题。

政策性风险

溶瘤病毒药物属于新兴肿瘤治疗技术，FDA批准的第一款溶瘤病毒产品的时间在2015年，由于技术自身的不成熟以及研究的不断深入，溶瘤病毒药物在各国受到卫生药品当局的高度重视和监管，从产品的研发，实验，审批到进入市场，程序严格，流程漫长，面临较大的政策性风险。

溶瘤病毒复制受限

溶瘤病毒复制受限主要来源于两个方面。① 抗病毒免疫限制溶瘤病毒对肿瘤的感染及复制；② 感染病毒细胞早期凋亡不利于病毒的复制。如何阻止感染病毒的细胞过早消亡，给溶瘤病毒大量复制创造条件，目前依然是技术难题。

技术替代风险

目前肿瘤的治疗存在许多方案，放射性疗法、化疗，传统手术治疗，单克隆抗体，CAR-T治疗等，都是治疗肿瘤有效的手段，各有优劣，溶瘤病毒药物目前适用治疗的肿瘤种类仍有限，效果也待进一步验证。其他治疗手段的进步可能会压缩溶瘤病毒的市场空间，使其面临一定程度上的市场替代风险。

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